最近，山西医科大学第一医院神经内科孙美珍教授，广东医科大学刘楚翘博士、彭荣超教授和广州医科大学附属第二医院神经内科廖卫平教授、乔景达博士合作完成了一项关于癫痫基因相互作用及其在药物难治性癫痫的保护机理研究。该研究在国际顶级癫痫期刊《Epilepsia》发表(中科院1区，影响因子6.6）：Protective effect of CACNA1A deficiency in oligogenic refractory epilepsy with CACNA1A-CELSR2 digenic mutations。该研究聚焦一例同时携带CACNA1A和CELSR2两个罕见基因变异的药物难治性癫痫病例，利用果蝇模型构建多基因突变模型，结合逻辑回归分析，钙成像技术，药物和基因治疗技术，发现癫痫致病基因CACNA1A在不同遗传背景下具有致病/抗癫痫的多重作用，揭示了CACNA1A和CELSR2基因在癫痫发病中的交互作用，为认识寡基因背景下的药物难治性癫痫的发病机理提供了新思路，为其精准治疗带来新的治愈希望。

癫痫的发病机制复杂，尤其是药物难治性癫痫，往往涉及多个基因的交互作用。研究表明，寡基因或多基因背景是癫痫精准治疗的主要挑战。该研究在中国癫痫基因1.0项目中，发现一例发育性癫痫性脑病（DEE）的患者，该患者同时携带CACNA1A和CELSR2两个罕见基因变异，这两个基因的协同作用加剧了患者的癫痫症状，导致了药物难治性癫痫。

为深入研究CACNA1A和CELSR2的交互作用，研究团队利用果蝇建立了多基因动物模型，包括CACNA1A敲降、CELSR2敲降、CACNA1A-CELSR2双基因敲降。通过行为测试、逻辑回归分析、钙离子成像和药物实验，系统分析这些基因变异对癫痫发作的影响。研究发现，在果蝇模型中，CACNA1A或CELSR2单基因敲降均可诱发显著癫痫样发作，CACNA1A的错义敲入加CELSR2敲降果蝇出现严重的癫痫行为，类似患者的表现。而CACNA1A-CELSR2双基因敲降的癫痫表型却呈现明显缓解。这提示CACNA1A的功能缺失在特定遗传背景下对药物难治性癫痫具有保护作用。进一步的机制研究提示：1）患者CACNA1A错义突变表现为功能获得型（GOF）变异；2）CACNA1A与CELSR2分别通过调控突触前膜P/Q型钙通道和突触后膜NMDA受体通道，协同影响神经元钙稳态及谷氨酸能神经递质传递，最终导致癫痫发作。

在药物干预方面，具有钙通道抑制作用的二代抗癫痫药物普瑞巴林可在在双基因突变模型的早期发育阶段表现出显著抗癫痫效果，而其它常规抗癫痫药物则疗效有限。这一发现提示，针对钙离子通道的时序特异性干预可能为本研究患者群提供更优治疗方案。

展望：从基础到临床——精准医疗的转化实践

该研究创新性地建立了“寡基因动物模型构建-行为学实验-数学模拟-机制探索-药物筛选”的精准医疗路径：通过构建患者特异基因型的转基因动物模型，实现治疗药物的快速个体化筛选。这一策略不仅阐明了CACNA1A-CELSR2的遗传互作机制，更为药物难治性癫痫提供了新的治疗范式。随着该领域的研究进展，基于个体遗传背景的靶向治疗有望为更多药物难治性癫痫患者带来治愈的希望。

制作：朱虹瑾

初审初校：郭军红

复审复校：温晓丽

终审终校：程红